Sistem Penjaminan Mutu Perguruan Tinggi, meliputi penjaminan mutu internal maupun penjaminan mutu eksternal. Hal ini dinyatakan dalam Buku Pedoman Sistem Penjaminan Mutu Perguruan Tinggi (SPM-PT) bahwa “Sistem Penjaminan Mutu Perguruan Tinggi dilakukan atas dasar penjaminan mutu internal, dan penjaminan mutu eksternal”. Penjaminan mutu internal adalah penjaminan mutu yang dilakukan oleh institusi perguruan tinggi yang bersangkutan dengan berpedoman dan berlandaskan pada peraturan perundang-undangan yagn ditetapkan oleh pemerintah, sedangkan penjaminan mutu eksternal adalah penjaminan mutu yang dilaksanakan oleh badan atau lembaga eksternal yang dibentuk dan atau disetujui oleh pemerintah sebagai penyelenggara evaluasi penjaminan mutu bagi perguruan tinggi. Sistem penjaminan mutu STIKES Muhammadiyah Klaten dilakukan secara bertahap, sistematis, terencana, dan terarah, dimotori oleh Bagian Penjaminan Mutu. Bagian Penjaminan Mutu STIKES Muhammadiyah Klaten menyusun program penjaminan mutu baik akademik maupun non akademik yang memiliki arah target dan kerangka waktu yang jelas. Muara dari penjaminan mutu tersebut adalah terwujudnya budaya mutu dalam pelaksanaan kegiatan rutin keseharian segenap sivitas akademika, sehingga dapat meningkatkan kemampuan institusi untuk menciptakan stabilitas, kapabilitas, akuntabilitas, serta melakukan pengawasan untuk mempertahankan dan meningkatkan kualitas penyelenggaraan pendidikan di STIKES MUhammadiyah Klaten.

Dokumen SPMI STIKES Muhammadiyah Klaten terdiri dari manual SPMI, standar mutu, prosedur mutu, instruksi kerja dan formulir SPMI. Pengembangan kebijakan SPMI, disamping mengikuti sistem regulasi yang dikembangkan oleh pemerintah merujuk pada Statuta STIKES Muhammadiyah Klaten. Hal tersebut menjadi argumentasi penetapan 5 (lima) standar pendidikan tinggi yang dikembangkan sendiri oleh STIKES Muhammadiyah Klaten disamping, 3 (tiga) standar nasional pendidikan tinggi berdasarkan perMenristekdikti No. 44 Tahun 2015. Kelima standar yang dikembangkan oleh STIKES Muhammadiyah Klaten antara lain Standar AIK, Standar Tata Pamong, Standar Jatidiri, Standar Kerjasama dan Standar Pembinaan Kemahasiswaan, Standar SDM dan Standar Pengelolaan Keuangan Selanjutnya, sebagai konsekuensi dari penetapan standar maka langkah berikutnya adalah pelaksanaannya. Untuk menjamin pelaksanaan seluruh standar yang ditetapkan, maka 31 standar pendidikan tinggi STIKES Muhammadiyah Klaten harus menjadi rujukan dalam pencapaian Visi Misi Tujuan dan sasaran STIKES Muhammadiyah Klaten. Penetapan sasaran atau indikator pencapaian tujuan STIKES Muhammadiyah Klaten haruslah merujuk pada setiap butir indikator pencapaian standar mutu. Hal ini menjadi langkah awal untuk menjamin terlaksananya integrasi SPMI dalam pengelolaan setiap bagian organisasi di STIKES Muhammadiyah klaten. Pada proses pelaksanaannya meliputi penetapan, pelaksanaan, evaluasi, pengendalian dan peningkatan standar yang konsisten.